MONALEESA-7

MONALEESA-7

MONALEESA-7-studiet sammenlignede effekten af førstelinje-behandling med Kisqali (ribociclib) og endokrin behandling (tamoxifen eller aromatasehæmmer, begge kombineret med goserelin) vs. endokrin behandling alene hos præ- og perimenopausale kvinder med ER-positiv, HER2-normal metastatisk brystkræft. Studiet viste, at den samlede overlevelse var signifikant længere hos kvinder, der blev behandlet med Kisqali sammenlignet med placebo-gruppen, og at effekten også gjaldt for kvinder under 40 år. Studiet er det første og eneste studie af en CDK4/6-hæmmer, som udelukkende inkluderede præ- og perimenopausale kvinder¹.

Metoder »

Resultater »

Konklusion »

 

Metoder

Studiedesign

MONALEESA-7 var et dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk multicenter fase III-studie.

Prædefinerede endepunkter:

• Progressionsfri overlevelse (PFS) var det primære endepunkt.
• Samlet overlevelse (OS) var det vigtigste sekundære endepunkt.
• Blandt de sekundære endepunkter var også sikkerhedsprofil og livskvalitet, vurderet vha. EORTC QLQ-C30.

 

Inklusionskriterier: De inkluderede patienterne var præmenopausale (inkl. perimenopausale) kvinder i alderen 18-59 år, der havde ER-positiv og HER2-normal metastatisk brystkræft med målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1 eller mindst én overvejende lytisk læsion og en ECOG-performancestatus ≤ 1. Patienter, der på inklusionstidspunktet fik (neo)adjuverende endokrin behandling, eller som havde fået op til én linje kemoterapi for metastatisk sygdom, blev inkluderet.

Patienter blev ikke inkluderet, hvis de tidligere var blevet behandlet med en CDK4/6-hæmmer, hvis de tidligere havde fået endokrin behandling for metastatisk sygdom, eller hvis de havde inflammatorisk brystkræft, metastaser i CNS, symptomatisk visceral sygdom, klinisk ukontrolleret hjertesygdom eller forstyrrelser i hjertets repolarisering, herunder et QTcF længere end 450 ms.

I alt deltog 672 patienter i studiet, der sammenlignede effekten af Kisqali og endokrin behandling (non-steroid arometasehæmmer eller tamoxifen samt goserelin) med effekten af placebo og endokrin behandling. Crossover var ikke tilladt, ligesom det heller ikke var tilladt at skifte imellem de endokrine behandlinger.

Randomisering: Randomiseringen blev stratificeret efter tilstedeværelsen af lever- eller lungemetastaser, tidligere kemoterapi mod metastatisk sygdom og den endokrine kombinationsbehandling (tamoxifen eller aromatasehæmmer)².

335 patienter blev randomiseret til at få Kisqali (600 mg ribociclib oralt én gang dagligt i 21 på hinanden følgende dage, efterfulgt af 7 dage uden). 337 patienter blev randomiseret til at få placebo. Begge grupper fik enten tamoxifen (oralt 20 mg dagligt) eller aromatasehæmmer (2,5 mg letrozol eller 1 mg anastrozole oralt dagligt). Begge grupper fik goserelin (3,6 mg subkutant på den første dag i hver cyklus, som bestod af 28 dage).

Analyse: MONALEESA-7-studiets resultater blev analyseret ad tre omgange med en median opfølgningstid på hhv. 19,2 mdr., 34,6 mdr. og 53,5 mdr.^2,3,1.

Patient-karakteristik

Tidligere behandlinger:

• Kemoterapi mod metastatisk sygdom: 14 %
• Adjuverende kemoterapi: 32,6 %
• Neoadjuverende kemoterapi: 18 %
• Adjuverende endokrin behandling: 39,6 %
• Neoadjuverende endokrin behandling: 0,7 %

 

Sygdom:

• De novo metastatisk sygdom: 40,2 %
• Knoglesygdom alene: 23,7 %
• Visceral sygdom: 56,7 %⁴

 

Resultater

Samlet overlevelse

I OS-analysen opnåede studiet sit vigtigste sekundære endepunkt og demonstrerede en statistisk signifikant og længerevarende forbedring i samlet overlevelse (OS). OS var forbedret hos patienter, der fik Kisqali, både i den samlede population og på tværs af subgrupper, herunder hos patienter under 40 år, som har tendens til et mere aggressivt sygdomsforløb end patienter over 40 år¹.

OS for den samlede population: Kisqali forlængede den samlede overlevelse med 10,7 måneder¹

Efter en median opfølgningstid på 53,5 måneder var den mediane samlede overlevelse 58,7 mdr. i Kisqali-gruppen vs. 48,0 mdr. i placebo-gruppen. Overlevelsesfordelen sås i de fleste subgrupper (HR: 0,76; 95 % CI: 0,61-0,96).

Ved den efterfølgende sensitivitetsanalyse regulerede man for patienter i placebo-gruppen, der fik en CDK4/6-hæmmer som efterfølgende behandling. Her blev HR estimeret til 0,74, hvilket indikerer en reduktion i den relative risiko for død på 26 % i stedet for 24 %.

Efter 4 år var overlevelsesraten 60 % i Kisqali-gruppen vs. 50 % i placebo-gruppen. Efter 4,5 år var overlevelsesraten 53 % i Kisqali-gruppen vs. 44 % i placebo-gruppen.

OS for patienter, der fik Kisqali og aromatasehæmmer: Kisqali gav en overlevelsesfordel på 11 måneder¹.

 

OS for patienter, der fik Kisqali og tamoxifen: Kisqali gav en relativ reduktion i død på 29 %¹

Generelt var OS-resultaterne i subgrupperne i overensstemmelse med resultaterne for den samlede population. Disse data skal dog tages med forbehold, da et begrænset antal patienter førte til brede konfidensintervaller¹.

 

Subgrupper

 

Progressionsfri overlevelse

Studiet opnåede sit primære endepunkt og påviste en længere progressionsfri overlevelse for patienter, der fik Kisqali, sammenlignet med patienter, der fik placebo, hvilket blev understøttet af en uafhængig vurdering.

PFS for den samlede population: Kisqali forlængede den progressionsfri overlevelse med 10,8 mdr. sammenlignet med placebo².

Figuren viser resultater for PFS vurderet af investigator. Den mediane opfølgningstid på tidspunktet for den primære PFS-analyse var 19,2 mdr.

 

Kisqalis effekt blev understøttet af en uafhængig bedømmelse af PFS²

Figuren viser resultatet af en blindet, uafhængig, central radiologisk vurdering af en tilfældigt valgt undergruppe på ca. 40 % af de randomiserede patienter.

PFS for subgrupper: Patienter, der fik Kisqali i kombination med aromatasehæmmer, opnåede den bedste effekt².

 

Behandling

 

PFS2 var 13,2 mdr. længere i Kisqali-gruppen end i placebo-gruppen

 

Kemoterapi-fri overlevelse

Den seneste analyse viste, at:

• Den mediane tid til første kemoterapi var 50,9 mdr. i Kisqali-gruppen vs. 36,8 mdr. i placebo-gruppen (HR: 0,69; 95 % CI: 0,56-0,87)
• Den mediane kemoterapi-fri overlevelse var 42,4 mdr. i Kisqali-gruppen vs. 26,4 mdr. i placebo-gruppen (HR: 0,67; 95 % CI: 0,55-0,81)¹

 

Livskvalitet

Studiet viste, at patienter, der fik Kisqali, opretholdt en højere livskvalitet end patienter, der fik placebo. Patienternes livskvalitet blev målt ved hjælp af spørgeskemaer til bestemmelse af livskvalitet fra European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30).²

En klinisk meningsfuld forbedring (>5 point) fra baseline på EORTC QLQ-C30-smertescoren blev observeret allerede efter otte uger i Kisqali-armen og blev bevaret (den gennemsnitlige ændring ift. baseline var -5,1 for Kisqali-gruppen (SD: 25,2) og -3.5 for placebogruppen (SD: 23,8)².

 

Bivirkninger

Bivirkningsprofilen blev vurderet som tolerabel².

I den primære analyse blev følgende bivirkninger af grad 3 eller 4 observeret hos mere end 10 % af patienterne:

• Neutropeni (61 % i Kisqali-gruppen vs. 4 % i placebo-gruppen).
• Leukopeni (14 % i Kisqali-gruppen vs. 1 % i placebo-gruppen).

Der opstod alvorlige bivirkninger, der kunne tilskrives behandlingsregimet, hos 4 % af patienterne i Kisqali-gruppen og 2 % af patienterne i placebo-gruppen².

I den senest opdaterede analyse var bivirkningsprofilen i overensstemmelse med de tidligere analyser. Af særligt interessante bivirkninger observerede undersøgerne på det tidspunkt:

• Neutropeni (65 % i Kisqali-gruppen vs. 6 % i placebo-gruppen)
• Toksiske påvirkninger på det hepatobiliære system (12 % vs. 7 %)
• Forlænget QT-interval (2 % vs. 1 %)¹.

 

Farmakokinetik

De farmakokinetiske undersøgelser viste, at tamoxifen-eksponeringen var cirka dobbelt så høj, når det blev givet i kombination med Kisqali, og at eksponeringen for Kisqali var lavere, når det blev givet i kombination med tamoxifen, end ved kombination med en aromatasehæmmer. Undersøgelserne viste ingen påvirkninger af aromatasehæmmer-eksponeringen, når det blev givet i kombination med Kisqali. ¹

 

Konklusion

MONALEESA-7-studiet viste, at førstelinje-behandling med Kisqali og endokrin behandling gav en signifikant længere samlet overlevelse end endokrin behandling alene hos præmenopausale patienter med ER-positiv og HER2-normal metastatisk brystkræft. Det gjaldt også for patienter under 40 år. Derudover viste studiet, at bivirkningsprofilen var tolerabel.

---

Kilder

1. Lu YS, Im SA, Colleoni M et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res 2022; 28: 851–859.

2. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 904–15.

3. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 381: 307-16.

4. KISQALI® produktresumé